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發表於 2019-12-12 12:24:46 | 顯示全部樓層 |閱讀模式
弔詭的杭丁頓氏症:為什麼有害的基因未遭天擇,反而代代相傳?

過去15年來,英國保險公司同意不以保險申請人的基因資料,來審核特定壽險種類的投保資格,然而這項禁令只有一個例外:若投保人帶有慢性遺傳性舞蹈症(chronic hereditary chorea)、即現在稱為杭丁頓氏症(Huntington’s disease)的基因,承保公司在擬定保單時可納入考量。

保險公司知道,當檢測出投保人帶有杭丁頓氏症的致病基因、沒有罹患其他已知疾病的情況下,投保人死亡原因很可能是杭丁頓氏症。這個推論比一般保險公司考慮的風險因子(例如吸菸、酗酒或騎機車)準確度高出很多。帶有杭丁頓氏症致病基因的人在壯年時(通常是30~50歲,也可能更晚)開始經歷情緒變化和記憶衰退,隨著症狀逐漸惡化,身體開始出現無法控制的動作、痙攣和常被描述為「手舞足蹈」的不穩步履;患者身體逐漸失去所有功能,直到完全不能動彈,最後被疾病奪走生命。

多年來,研究人員已經了解到杭丁頓氏症的成因是一個名為杭丁頓(huntingtin)的基因出問題所致。所有人都有杭丁頓基因,這個基因對胎兒的神經系統發育極為重要,但每個人的杭丁頓基因都有些微不同,這些差異解釋了為什麼有些人會罹病、有些人健康。

杭丁頓基因內有一段區域含有多個連續而重複的遺傳密碼序列:CAG。正常人的杭丁頓基因中CAG序列重複8~35次,若超過這個次數,個體遲早會罹患杭丁頓氏症。這個疾病的名稱來自第一個描述它的美國醫生杭丁頓(George Huntington, 1850~1916)。每個人體內都有兩個杭丁頓基因,分別來自父母,只要一個杭丁頓基因出錯就足以引發疾病;而父母其中一方若罹病,子女帶有致病基因的機率就高達50%,這樣的遺傳模式使得歐美國家每一萬人中就有一名杭丁頓氏症患者。

研究人員也知道,杭丁頓氏症的症狀是因大腦皮質及紋狀體(corpus striatum)的神經元死亡所致。大腦皮質與紋狀體負責身體動作控制和高等認知功能,因此許多杭丁頓氏症的研究目標,在於了解含有高度重複序列的杭丁頓基因如何對大腦造成破壞,同時也致力開發能阻止症狀惡化的藥物。

我們實驗室和許多其他國家的實驗室一樣,把大部份精力投注在這些努力上。然而數年前,實驗室有幾位成員在研究過程中開始對一些更廣泛的問題產生好奇:為什麼有害的基因版本並沒有遭天擇淘汰,反而代代相傳?我們猜測它可能是演化生存戰中的一種邊緣策略。高度重複、但不算過多的遺傳密碼序列是否使人類享有某些生存或繁殖優勢?受疾病所苦的患者也想知道這個問題的答案,儘管現今醫學無法治療這個疾病,他們仍想對自身罹患的疾病有更多了解。

最近探討這些問題的科學研究,揭露了杭丁頓基因在人類和其他生物神經系統發展時所扮演的一些有趣角色。這些研究發現,人類的杭丁頓基因只要CAG重複序列的次數不超過致病臨界值,重複次數增加似乎能促進神經元的功能,從這點來看,杭丁頓氏症可能不完全是一種遺傳疾病,而是大腦演化過程產生的一個矛盾的副產物:一個能讓我們變得更聰明的基因變異,卻又會因為重複次數太多而導致悲劇後果,這就是所謂的「杭丁頓弔詭」(Huntington’s paradox)。

追溯演化源頭
要探討杭丁頓基因在生物神經系統演化中所扮演的角色,研究人員必須上溯至10億年前找尋人類和一種稱為盤基網柄菌(Dictyostelium discoideum)的多細胞變形蟲的共同祖先。這種早期生物生活在古原生代(Paleoproterozoic)和中基生代(Mesoproterozoic)之間,它是第一個帶有杭丁頓基因的生物,儘管和人類的杭丁頓基因有些微不同。

至今我們仍可在土壤和森林腐葉間發現以細菌為食的盤基網柄菌的後代,也因為如此,德國戴爾布魯克分子醫學中心的科學家安卓德納瓦洛(Miguel Andrade-Navarro)能在2009年時從複雜的基因資料庫中搜尋到這種變形蟲的基因。安卓德納瓦洛和同事發現,變形蟲和人類杭丁頓基因的主要差異是:變形蟲沒有CAG序列,儘管如此,杭丁頓基因在變形蟲生活史的某個階段仍具有關鍵功能:可使單細胞變形蟲與同類組成多細胞的「假變形體」(pseudoplasmodium)。

在食物匱乏或環境艱困時,聚集的多細胞假變形體比單細胞變形蟲更能自我防護。2011年,美國麻州綜合醫院的科學家邁爾(Michael Myre)和古賽拉(James Gusella)指出,杭丁頓基因調控了數個重要的細胞功能,其中包括變形蟲從單細胞聚集成多細胞假變形體的階段。缺乏杭丁頓基因的細胞移動困難,無法與其他同類聚集,因此杭丁頓基因似乎是變形蟲與同類生存所需「社會化」的關鍵。

事實上,杭丁頓基因有許多功能:美國約翰霍普金斯大學的研究團隊發現,這個基因調控了變形蟲的生殖以及受環境刺激而朝食物源移動的反應;我們實驗室也發現,哺乳類的杭丁頓基因可保護細胞不因受刺激而啟動細胞死亡機制。

單細胞變形蟲這種動物在5億5000萬年前分支成原口動物(protostome,包括昆蟲、甲殼類與軟體動物)和後口動物(deuterostome),後口動物演化出第一個脊椎動物及其後代:魚類、鳥類、兩生類、爬行類、哺乳類、靈長類和現代人類。只有後口動物的杭丁頓基因會累積CAG重複序列,而且位置就在人類杭丁頓氏症致病變異發生之處。

我們實驗室在2008年發現,CAG重複序列最早見於原始的後口動物:棘皮動物(echinoderm,例如紫海膽)。我們與同校計算生物學的團隊合作,解析海膽杭丁頓基因的DNA序列,發現基因起始位置有兩次CAG重複序列。紫海膽的杭丁頓基因序列和人類有一些差異。海膽的神經系統較原始,杭丁頓基因的產物主要出現在非神經組織中,它的表現位置顯示:演化初期,具有兩次CAG重複序列的杭丁頓基因在神經系統內並沒有重要功能。科學家對原口動物的CAG重複序列的研究仍在起步階段,但顯然大多數原口動物的杭丁頓基因都不具有CAG,僅有極少數動物例外,例如蜜蜂有單個CAG序列。

直到2010年為止,我們實驗室陸續分析了其他後口動物的杭丁頓基因與其神經系統的特色,最讓我們意外的是文昌魚(amphioxus)。文昌魚屬於頭索動物門(Cephalochordata),這種形似魚類的小型動物表現出神經系統演化的關鍵進展:由身體前端向後端延伸的極化神經結構;此外,文昌魚神經索前端已略為分化生成一個囊泡結構,似乎開始發展出較原始的腦。

文昌魚的DNA序列顯示,牠和海膽一樣具有兩次CAG重複序列,且這兩次CAG重複序列連續出現,不過文昌魚的CAG序列附近有一段遺傳密碼,和脊椎動物包括人類相似,而基因製造出的蛋白質主要也分佈在神經組織,這讓我們臆測,可能是這個差異促成文昌魚形成原始的腦和從身體前端延伸到後端的神經索結構。

接著研究人員分析了脊椎動物的基因組,發現具有較複雜神經系統的動物,CAG序列重複次數大幅增長,到人類臻於巔峰。我們可從與人類親緣關係較遠的動物的CAG序列重複次數,推論出上述結論:牛(15次)、豬(18次)、狗(10次)、小鼠(7次)、負鼠(6次)。而包括靈長類在內的許多物種,CAG重複序列的次數甚至出現個體差異。

脊椎動物寫下了神經演化的新頁:牠們的腦是從胚胎內一個中空的構造,即神經管發育而成。1997年,美國麻州綜合醫院的科學家麥唐納(Marcy MacDonald)的研究團隊發現,杭丁頓基因參與了神經管的生成。2012年,我們團隊證實這項發現,並顯示該基因能促使培養皿中的細胞形成類似神經管的構造。

人類的CAG重複序列別超過35次
在這期間,不同領域的研究團隊勾勒出CAG重複序列的另一個角色:提升心智功能。科學家從1970年代開始找尋杭丁頓基因,1993年終於由美國遺傳學家韋克斯勒(Nancy Wexler)和杭丁頓氏症聯合研究團隊的57名科學家,在人類的第四號染色體上分離出杭丁頓基因並定序,且發現杭丁頓氏症患者帶有36次以上的CAG重複序列。

一年之後,英國劍橋大學的遺傳學家魯賓茲坦(David C. Rubinsztein)發表論文指出,健康人的杭丁頓基因中的CAG序列,在遺傳給下一代時有增加重複序列的傾向。此外,同校諾貝爾獎得主比魯茲(Max Perutz)發現,對應CAG的胺基酸(蛋白質的組成元件)麩醯胺酸,會促進蛋白質與其他蛋白質鍵結。不過在那之後,CAG重複序列的非病理性功能研究停止了很長一段時間,當時科學界把CAG或其他遺傳密碼重複序列視為沒有用途的遺傳廢物。

2008年,美國德州大學的科學家方頓三世(John W. Fondon III)和南伊利諾大學的金恩(David King),為研究CAG重複序列可能參與了胚胎神經系統的發展與演化,以及它們在腦細胞內可促進認知、性和其他社會互動行為的能力,注入了新一波能量。

之後,越來越多實驗證據支持這些推測。

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